Benedetto pochodził ze znanego rodu Caetani, który wydał już jednego papieża (Gelazjusz II) i innych dostojników kościelnych, co w znacznej mierze pomogło mu otrzymać posadę w Kurii Rzymskiej już w wieku 25 lat. Sprawdził się tam jako zdolny prawnik, którego umiejętności dostrzegli kolejni papieże – Marcin IV mianował go kardynałem, a Mikołaj V legatem papieskim we Francji.

Gdy po śmierci Mikołaja V (1292) przez dwa lata najbardziej znaczące rody rzymskie (Orsini i Colonna) pretendowały do stolca Piotrowego i pogrążone były w sporze między sobą, kardynał Caetani wydawał się kandydatem wymarzonym, bo kompromisowym. Ale wybór nie padł na niego. Zaszczytu tego zupełnie niespodziewanie dostąpił skromny, darzony powszechnym szacunkiem, żyjący w pustelni osiemdziesięcioletni eremita Piotr z Morrone. Zgodził się on wprawdzie na przyjęcie papieskiej tiary jako Celestyn V, ale uwierała go ona tak bardzo, że po pięciu miesiącach postanowił z niej zrezygnować, a Caetani ponoć w znacznym stopniu do abdykacji tej się przyczynił. Do niedawna Celestyn był jedynym papieżem w dziejach Kościoła, który dobrowolnie zrezygnował z tej godności, a samą abdykację przygotował mu od strony prawnej ponownie Benedetto Caetani. Po czym, w ciągu zaledwie jednego dnia, jednomyślnie został wybrany na papieża i przybrał imię Bonifacy VIII.

Jednym z pierwszych jego posunięć było uwięzienie starego papieża i unieważnienie większości jego skromnych skądinąd rozporządzeń. Ten zmarł w niedługim czasie, a podejrzenie zamordowania Celestyna V stało się silnym orężem dla wrogów Bonifacego. A miał ich wielu. Głównymi byli możni Colonnowie, z którymi papież prowadził kompromitujące jego urząd waśnie o ziemie i pieniądze. Gdy ci zarzucili mu despotyzm i symonię, Bonifacy w odwecie pozbawił ich kapeluszy kardynalskich i cały ród, aż do czwartego pokolenia wstecz, obłożył ekskomuniką. Wypowiedział im otwartą wojnę i w bezkompromisowy sposób dążył do zniweczenia ich potęgi, wykazując się przy tym zachłannością w pomnażaniu majątku własnej rodziny. Szukając sprzymierzeńców, Colonnowie udali się do nieprzychylnego papieżowi władcy – króla francuskiego Filipa IV Pięknego, który właśnie borykał się z problemami finansowymi i dla ich zażegnania postanowił opodatkować francuski kler. W odpowiedzi na to papież zakazał płacenia narzuconej przez Filipa dziesięciny. Filip odpłacił się papieżowi, zakazując wywozu złota i srebra, co oznaczało wstrzymanie świętopietrza. Kolejne lata przyniosły narastające waśnie i konflikty na linii Rzym – Paryż.

Wielkim propagandowym i finansowym sukcesem papieża było ogłoszenie po raz pierwszy w dziejach Kościoła tzw. Roku Jubileuszowego (Rok Święty) w 1300 roku, nawiązującego do rocznicy narodzin Chrystusa. Do Rzymu przybyły tłumy pielgrzymów skuszonych obietnicą odpustu zupełnego (do tej pory przewidzianego tylko dla uczestników wypraw krzyżowych) w zamian za dwutygodniowy pobyt w Wiecznym Mieście (dla Włochów był to pobyt 30-dniowy). Pieniądze pozyskiwane od pątników szybko zapełniły skarbiec papieski. Ówczesny florencki kronikarz Giovanni Villani w obrazowy i zapewne przesadny sposób donosił, jako naoczny świadek tych zdarzeń, że do miasta przybyło w tym czasie około dwóch milionów ludzi, a datki na rzecz Kościoła były tak wielkie, że dwóch kleryków (ponoć) bezustannie zgarniało pieniądze grabiami.

Papież poczuł siłę swego urzędu, widząc zastępy pielgrzymów, i postanowił dać wyraz swej przewodniej roli, przypominając wszystkim świeckim władcom o swym duchowym i politycznym przewodnictwie. W 1302 roku wydał bullę Unam Sanctam stanowiącą wykładnię jego poglądów na przyszłość Kościoła i papiestwa. Żądał bezwzględnego posłuszeństwa i podporządkowania się wszelkiej władzy świeckiej papieżowi, grożąc przy tym krnąbrnym wykluczeniem z Kościoła i wiecznym potępieniem. To papież, jako następca Chrystusa, ma prawo ustanawiać władców i ich sądzić, brzmiały słowa Bonifacego.

Ta deklaracja papieskiego prymatu w świecie wzbudziła złość autorytarnego Filipa Pięknego, który widział swą władzę zupełnie inaczej. Wszczął on kampanię propagandową mającą na celu skompromitowanie papieża, w czym ochoczo pomagali mu Colonnowie. Na Bonifacego spadły oskarżenia o bluźnierstwo, herezję, symonię, nieprzestrzeganie postów, w tym jakże chwytliwe zarzuty o sodomię, biseksualizm i konszachty z diabłem. W odpowiedzi papież przestrzegał króla, że może usunąć go z tronu jak stajennego, co też uczynił, obkładając go dodatkowo ekskomuniką. To spowodowało dalszą eskalację konfliktu, którego konsekwencją był zbójecki napad na papieża w jego rodowej siedzibie w Anagni w pobliżu Rzymu w 1303 roku. Uwięziony, zmuszany do abdykacji, znieważany i poniżany, ostatecznie powrócił do Rzymu, gdzie miesiąc później zmarł. Pochowany został w starej bazylice św. Piotra (San Pietro in Vaticano), a jego nagrobek wyrzeźbił znaczący mistrz sztuki rzeźbiarskiej tego czasu – Arnolfo di Cambio. Dziś znajduje się on w Grotach Watykańskich.

Co uczynił papież dla Rzymu? Jak się wydaje, wiele. Jego pomysł ustanowienia Roku Jubileuszowego okazał się dla papiestwa nadzwyczaj korzystny z propagandowego i finansowego punktu widzenia. Początkowo miał on być obchodzony co 100 lat, ale kolejni papieże stopniowo zmniejszali tę cezurę, aż do 25 lat. Oprócz tego Bonifacy założył w mieście do dziś istniejący uniwersytet – Sapienza. Pamiętał też o sztuce, choć bardziej wydawał się doceniać jej walory propagandowe niż artystyczne. W wielu miastach włoskich, i nie tylko, nakazał na wzór wręcz cesarski ustawić swoje wizerunki z brązu i marmuru, co było do tej pory zwyczajem przez papieży niepraktykowanym. Dał się również sportretować Giottowi. Fresk, obecnie znajdujący się w bazylice św. Jana na Lateranie (San Giovanni in Laterano), a ongiś w pałacu biskupim na Lateranie, ukazuje go w momencie otwierania Roku Jubileuszowego w loggii tejże świątyni. Jedynym architektonicznym dokonaniem Bonifacego w Rzymie była przebudowa wspomnianej loggii, skierowanej na plac San Giovanni in Laterano, na którym gromadzili się wierni, by ujrzeć papieża.

Bonifacy VIII marzył o supremacji świeckiej i duchowej, ale po jego śmierci ta ambicja doprowadziła do sytuacji wręcz odwrotnej – całkowitego i długotrwałego kryzysu papiestwa, czego wyrazem było przeniesienie siedziby papieskiej z rzymskiego Lateranu do Awinionu (niewola awiniońska) i uzależnienie głowy Kościoła od Francji.